Pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio di fase III PROVENT: la combinazione di anticorpi monoclonali a lunga durata d’azione tixagevimab e cilgavimab protegge dal COVID-19 per almeno sei mesi nella popolazione ad alto rischio

Lo studio di profilassi pre-esposizione ha dimostrato la riduzione del rischio di sviluppare COVID-19 dell’83%, senza che si verificassero casi di malattia grave o decessi correlati al COVID-19

I risultati completi dello studio di profilassi pre-esposizione di fase III PROVENT hanno dimostrato che la combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab di AstraZeneca è in grado di ridurre il rischio di sviluppare il COVID-19 sintomatico del 77% nell'analisi primaria e dell'83% nell'analisi di follow-up a sei mesi, rispetto al placebo.1 Non ci sono stati casi di malattia grave o decessi correlati al COVID-19 nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab durante il follow-up a sei mesi.1

Al basale, più del 75% dei partecipanti allo studio PROVENT aveva co-morbidità che li collocavano tra i soggetti ad elevato rischio di sviluppare una forma grave di COVID-19 se si fossero infettati, comprese le persone immuno-compromsse e coloro che possono presentare una risposta immunitaria inadeguata alla vaccinazione, come ad esempio le persone affette da leucemia linfatica cronica o con immunodeficienze primitive o acquisite, i trapiantati sottoposti a trattamenti immunosoppressivi.1

Ulteriori dati di farmacocinetica hanno mostrato che le concentrazioni di tixagevimab e cilgavimab sono rimaste elevate nel siero per sei mesi dopo la somministrazione, a supporto del fatto che una singola dose potrebbe fornire una protezione a lungo termine contro il COVID-19 per almeno sei mesi.1

I dati sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine.  

Il Prof. Giovanni Di Perri, Professore Ordinario di Malattie Infettive all’Università di Torino e Responsabile della Divisione Universitaria di Malattie Infettive all’Ospedale Amedeo di Savoia di Torino ha commentato: “Nonostante i vaccini contro il COVID-19 siano stati altamente efficaci nel ridurre l'ospedalizzazione e la morte, rimangono ancora numerose persone le cui condizioni individuali non permettono una valida risposta protettiva alla vaccinazione. Si tratta in particolare di individui immunodepressi e di coloro per i quali la vaccinazione è controindicata. Questi importanti dati pubblicati sul New England Journal of Medicine forniscono le evidenze di come una singola dose della combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab e cilgavimab, facilmente somministrabile per via intramuscolare, determini una protezione duratura. Inoltre, nei rari casi in cui l’infezione si è verificata nonostante la somministrazione dei due monoclonali, in nessun caso si è presentata in modo severo o critico”.

Raffaela Fede, Direttore Medico di AstraZeneca Italia, ha dichiarato: “Questi dati rappresentano una importante ratifica delle evidenze a sostegno dell'uso della combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab e cilgavimab per aiutare a prevenire il COVID-19 sintomatico e grave, soprattutto per quelle persone immunocompromesse che non sviluppano anticorpi con la vaccinazione e hanno dunque bisogno di una protezione aggiuntiva. E’ particolarmente incoraggiante che la combinazione di anticorpi abbia dimostrato di neutralizzare anche il sottolignaggio BA.2 della variante omicron di SARS-CoV-2, attualmente quella dominante in circolazione”.

Rispetto all'analisi primaria, l'analisi di follow-up ha dimostrato una maggiore riduzione dell'incidenza di COVID-19 nel gruppo trattato con tixagevimab e cilgavimab, con una riduzione del rischio relativo dell'83% (95% CI 66, 91) rispetto al placebo a un follow-up mediano di 196 giorni. Il COVID-19 sintomatico si è manifestato in 11/3441 (0,3%) e 31/1731 (1,8%) partecipanti rispettivamente nei gruppi con tixagevimab e cilgavimab e placebo. L'efficacia è stata generalmente coerente tra i sottogruppi di partecipanti, dove valutabile.1

Non ci sono stati casi di COVID-19 grave, e decessi legati al COVID-19 o ricoveri nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab nell'analisi di follow-up a sei mesi; ci sono stati cinque casi di malattia grave, sette ricoveri e due decessi legati al COVID-19 nel gruppo placebo.1

La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab è stata generalmente ben tollerata durante lo studio PROVENT e non sono stati riscontati problemi di sicurezza né nell'analisi primaria né in quella a sei mesi. Si sono registrati eventi avversi con ugual frequenza nei gruppi con tixagevimab e cilgavimab e placebo. L'evento avverso più comune è stata la reazione al sito di iniezione, verificatasi nel 2,4% dei partecipanti nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab e nel 2,1% dei partecipanti nel gruppo placebo.1

Circa il 2% della popolazione mondiale è considerato ad alto rischio di una risposta inadeguata alla vaccinazione contro il COVID-19 e potrebbe trarre particolare beneficio dalla profilassi pre-esposizione con la combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab e cilgavimab.2,3 Questa popolazione comprende persone immunocompromesse, come quelle con cancro o pazienti sottoposti a trapianto o chiunque assuma farmaci immunosoppressori. Anche le persone ad alto rischio di esposizione al virus SARS-CoV-2 potrebbero beneficiare della protezione con tixagevimab e cilgavimab.4-8

La combinazione di anticorpi a lunga durata d'azione tixagevimab e cilgavimab ha già ottenuto l'autorizzazione all’immissione in commercio nell'Unione europea (UE) per la profilassi del COVID-19. In Italia tixagevimab e cilgavimab sono stati in precedenza autorizzati per l’uso in emergenza (GU 28/01/2022) e resi disponibili presso le strutture identificate a livello regionale. La combinazione tixagevimab-cilgavimab ha recentemente ottenuto l’approvazione in CNN (GU 14/04/2022).

AstraZeneca ha precedentemente annunciato risultati positivi dello studio di fase III TACKLE nel trattamento del COVID-19 da lieve a moderato. I risultati completi saranno presentati al prossimo Congresso europeo di microbiologia clinica e malattie infettive (ECCMID) e sono stati presentati per la pubblicazione in una rivista medica peer-reviewed e sono attualmente in revisione alle autorità regolatorie.

 

Note

PROVENT

PROVENT è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta l'efficacia e la sicurezza di una singola dose IM da 300 mg di tixagevimab e cilgavimab rispetto al placebo, per la prevenzione del CoVID-19 sintomatico, SARS-CoV-2 RT-PCR positivo in partecipanti che non hanno un'infezione da SARS-CoV-2 al basale. Lo studio è stato condotto in 87 siti negli Stati Uniti, Regno Unito, Spagna, Francia e Belgio. 5.197 partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere una singola dose IM di 300 mg di tixagevimab e cilgavimab (n = 3.460) o placebo in soluzione salina (n = 1.737), somministrata in due iniezioni IM separate e sequenziali. Si tratta del primo studio di fase III progettato prospetticamente per valutare un anticorpo monoclonale per la profilassi pre-esposizione del COVID-19 sintomatico, con l'inclusione di partecipanti a alto rischio di risposta inadeguata alla vaccinazione o ad alto rischio di forma severa di COVID-19.

L'analisi primaria riportata il 20 agosto 2021 era basata su 5.172 partecipanti, con un cut off dei dati al 5 maggio 2021. L'endpoint primario di efficacia era il primo caso di malattia sintomatica positiva al SARS-CoV-2 RT-PCR verificatosi dopo la dose prima del giorno 183. La valutazione a sei mesi è stata condotta utilizzando un cut off dei dati al 29 agosto 2021. I soggetti saranno seguiti per un totale di 15 mesi. I partecipanti che hanno scelto di farsi vaccinare in qualsiasi momento durante lo studio PROVENT sono stati inclusi nelle analisi di efficacia fino al giorno della vaccinazione.

I partecipanti sono adulti dai 18 anni in su che hanno beneficiato della prevenzione con tixagevimab e cilgavimab, definiti come a alto rischio di risposta inadeguata all'immunizzazione attiva (dichiarati scarsamente responsivi ai vaccini o intolleranti alla vaccinazione) o con un alto rischio di infezione da SARS-CoV-2, compresi quelli i cui ambienti o circostanze li mettono a rischio sensibile di esposizione al virus SARS-CoV-2. I partecipanti al momento dello screening non erano vaccinati e avevano un test sierologico point-of-care SARS-CoV-2 negativo. 

Più del 75% dei partecipanti a PROVENT aveva co-morbidità al basale e altre caratteristiche che sono associate a un aumento del rischio di sviluppare COVID-19 grave in caso di infezione, compresi quelli con malattia immunosoppressiva o che assumono farmaci immunosoppressivi, diabete, obesità grave o malattia cardiaca, broncopneumopatia cronica ostruttiva malattia renale cronica e malattia epatica cronica.  Circa il 43% dei partecipanti aveva 60 anni e più.

 

Tixagevimab e cilgavimab

Tixagevimab e cilgavimab, sono una combinazione di due anticorpi a lunga durata d'azione - tixagevimab (AZD8895) e cilgavimab (AZD1061) - derivati da cellule B donate da individui precedentemente infettati dal virus SARS-CoV-2. Scoperti dal Vanderbilt University Medical Center e concessi in licenza ad AstraZeneca nel giugno 2020, gli anticorpi monoclonali umani si legano a siti distinti sulla proteina spike della SARS-CoV-29 e sono stati ottimizzati da AstraZeneca con estensione dell'emivita e riduzione del legame con il recettore Fc e il complemento C1q.10 L'estensione dell'emivita triplica la durata della sua azione rispetto agli anticorpi convenzionali;11-13 i dati del trial PROVENT di fase III mostrano una protezione che dura almeno sei mesi.1 Il ridotto legame al recettore Fc mira a minimizzare il rischio di un potenziamento della malattia dipendente dagli anticorpi - un fenomeno in cui gli anticorpi specifici del virus promuovono, piuttosto che inibire, l'infezione e/o la malattia.14

Esiste un numero crescente di evidenze provenienti da molteplici studi indipendenti in vitro e in vivo (modelli animali) che supportano il potenziale di tixagevimab e cilgavimab nel proteggere contro le sottovarianti BA.1, BA.1.1 e BA.2 Omicron SARS-CoV-2.15 -17 I dati della Washington University School of Medicine hanno dimostrato che tixagevimab e cilgavimab hanno mantenuto un'attività neutralizzante contro la sottovariante altamente trasmissibile BA.2, che è attualmente il ceppo dominante a livello globale.17,18 Questo studio ha anche dimostrato che E tixagevimab e cilgavimab hanno ridotto la carica virale e limitato l'infiammazione nei polmoni (in vivo) in tutte le varianti Omicron.17

La combinazione di anticorpi monoclonali a lunga durata d’azione tixagevimab e cilgavimab è autorizzato alla commercializzazione nell'Unione europea e ha ottenuto l'autorizzazione condizionata alla commercializzazione da parte della Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in Gran Bretagna per la profilassi pre-esposizione al COVID-19. Tixagevimab e cilgavimab sono autorizzati per l'uso di emergenza per la profilassi pre-esposizione al COVID-19 negli Stati Uniti. Tixagevimab e cilgavimab sono autorizzati e disponibili in numerosi paesi del mondo. Tixagevimab e cilgavimab sono sviluppati con il sostegno del governo degli Stati Uniti, compresi i fondi federali del Dipartimento della salute e dei servizi umani; Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response; Biomedical Advanced Research and Development Authority in collaborazione con il Dipartimento della difesa; Joint Program Executive Office for Chemical, Biological, Radiological and Nuclear Defense, sotto il contratto n. W911QY-21-9-0001.

Secondo i termini dell'accordo di licenza con Vanderbilt, AstraZeneca verserà royalties sulle future vendite nette.

 

Informazioni su AstraZeneca

AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici. Ci concentriamo sulla ricerca e puntiamo a essere leader in diverse aree terapeutiche: Oncologia, Malattie rare, Cardiovascolare, Metabolico e Renale, Respiratorio e Immunologico, Infettivologia. In Italia AstraZeneca conta oltre 850 dipendenti e ha investito nel 2021 26,4 milioni di euro in Ricerca e Sviluppo, con più di 100 studi clinici attivi in oltre 500 centri su tutto il territorio nazionale.

Per informazioni www.astrazeneca.it e su LinkedIn.

 

Referenze

1.          Levin MJ et al - N Engl J Med. 2022 Apr 20. doi: 10.1056/NEJMoa2116620. Online ahead of print.

2.          Harpaz R et al. Prevalence of Immunosuppression Among US Adults, 2013. JAMA. 2016;316(23):2547-2548. doi:10.1001/JAMA.2016.16477

3.          AstraZeneca Data on File.

4.          Centers for Disease Control and Prevention. ACIP Altered Immunocompetence Guidelines for Immunizations. https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/immunocompetence.html

5.          Boyarsky BJ et al. Immunogenicity of a Single Dose of SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients. JAMA. 2021;325(17):1784-1786. doi:10.1001/JAMA.2021.4385

6.          Deepak P et al. Glucocorticoids and B Cell Depleting Agents Substantially Impair Immunogenicity of mRNA Vaccines to SARS-CoV-2. medRxiv. Published online April 9, 2021:2021.04.05.21254656. doi:10.1101/2021.04.05.21254656

7.          Simon D et al. SARS-CoV-2 vaccination responses in untreated, conventionally treated and anticytokine-treated patients with immune-mediated inflammatory diseases. Annals of the Rheumatic Diseases. 2021;80(10):1312-1316. doi:10.1136/ANNRHEUMDIS-2021-220461

8.          Rabinowich L et al. Low immunogenicity to SARS-CoV-2 vaccination among liver transplant recipients. Journal of Hepatology. 2021;75(2):435-438. doi:10.1016/J.JHEP.2021.04.020

9.          Dong J et al. Genetic and structural basis for SARS-CoV-2 variant neutralization by a two-antibody cocktail. Nature Microbiology 2021 6:10. 2021;6(10):1233-1244. doi:10.1038/s41564-021-00972-2

10.        Loo YM et al. AZD7442 demonstrates prophylactic and therapeutic efficacy in non-human primates and extended half-life in humans. Science Translational Medicine. 2022;14(635):eabl8124. doi:10.1126/scitranslmed.abl8124

11.        Robbie GJ et al. A Novel Investigational Fc-Modified Humanized Monoclonal Antibody, Motavizumab-YTE, Has an Extended Half-Life in Healthy Adults. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(12):6147. doi:10.1128/AAC.01285-13

12.        Griffin MP et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MEDI8897, the Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody with an Extended Half-Life, in Healthy Adults. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2017;61(3). doi:10.1128/AAC.01714-16

13.        Domachowske JB et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of MEDI8897, an Extended Half-life Single-dose Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-targeting Monoclonal Antibody Administered as a Single Dose to Healthy Preterm Infants. Pediatr Infect Dis J. 2018;37(9):886-892. doi:10.1097/INF.0000000000001916

14.        van Erp EA et al. Fc-Mediated Antibody Effector Functions During Respiratory Syncytial Virus Infection and Disease. Front Immunol. 2019;10(MAR). doi:10.3389/FIMMU.2019.00548

15.        Dejnirattisai W et al. SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 leads to widespread escape from neutralizing antibody responses. Cell. 2022;185(3):467-484.e15. doi:10.1016/J.CELL.2021.12.046

16.        VanBlargan LA et al. An infectious SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron virus escapes neutralization by therapeutic monoclonal antibodies. Nature Medicine 2022. Published online January 19, 2022:1-6. doi:10.1038/s41591-021-01678-y

17.        Case JB et al. Resilience of S309 and AZD7442 monoclonal antibody treatments against infection by SARS-CoV-2 Omicron lineage strains. bioRxiv. Published online March 18, 2022:2022.03.17.484787. doi:10.1101/2022.03.17.484787


18.        World Health Organization. Weekly epidemiological update on COVID-19 - 5 April 2022. https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---5-april-2022

 

Per maggiori informazioni:

AstraZeneca Italia

Ilaria Piuzzi - M: +39 340 9420016 - ilaria.piuzzi@astrazeneca.com

Ufficio stampa

Intermedia - 3351892975 – 335265394 - intermedia@intermedianews.it